ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Γ. ΚΟΥΒΕΛΑΣ

Ίσως ένα από τα ερωτήματα που θα μας απασχολήσουν στο μέλλον είναι όχι τόσο αν το PFA θα αποτελέσει το μέλλον στο ablation της κολπικής μαρμαρυγής (ΚΜ), γιατί αυτό έχει φανεί ότι γίνεται ήδη και το ποτάμι δεν γυρίζει πίσω, αλλά αν θα αποτελέσει το μέλλον στη θεραπεία γενικότερα της νόσου. Το πραγματικό διακύβευμα, δηλαδή, είναι αν η νέα αυτή τεχνολογία θα αλλάξει ριζικά τη συνολική θεραπευτική μας στρατηγική στο πώς αντιμετωπίζουμε και διαχειριζόμαστε τους αρρώστους με κολπική μαρμαρυγή.

Η Ιστορική Αναδρομή των Guidelines και το «Ποτάμι που δεν Γυρίζει Πίσω»

Ιστορικά, η κατάλυση της ΚΜ, η οποία ξεκίνησε από τις αρχές του αιώνα μας, έκανε πολύ αργά βήματα μέχρι να καθιερωθεί στις καθημερινές θεραπευτικές μας πρακτικές, έτσι όπως αυτές αποτυπώνονται στα επίσημα Guidelines:

• 2006: Γίνεται για πρώτη φορά μνεία για το ablation στα Guidelines των ACC/AHA/ESC, λαμβάνοντας ένδειξη IIa αποκλειστικά για την παροξυσμική, φαρμακευτικά ανθιστάμενη ΚΜ, και αφού έχει ήδη αποτύχει η φαρμακευτική αγωγή.
• 2010: Παρά την ύπαρξη πάμπολλων τυχαιοποιημένων μελετών που έδειχναν τη σαφή υπεροχή της κατάλυσης έναντι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων (AAD), η ευρωπαϊκή ένδειξη παρέμεινε καθηλωμένη στο IIa. Ως «αντίδωρο» στην απογοήτευση αυτή, οι συγγραφείς έδωσαν ένδειξη I στην κατάλυση του κοινού κολπικού πτερυγισμού, όταν αυτός τεκμηριωνόταν πριν ή κατά τη διάρκεια της επέμβασης της ΚΜ (μια ένδειξη που περιέργως μετά από χρόνια υποβαθμίστηκε σε ΙΙb).
• 2011–2012: Η κατάλυση λαμβάνει για πρώτη φορά ένδειξη I για τη φαρμακευτικά ανθιστάμενη παροξυσμική ΚΜ, αρχικά στα αμερικάνικα guidelines (2011) και ακολούθως στα ευρωπαϊκά (2012), με τον περιορισμό μάλιστα ότι η επέμβαση πρέπει να διενεργείται σε έμπειρο κέντρο. Παράλληλα, η κατάλυση ως θεραπεία πρώτης επιλογής (πριν από τη δοκιμή φαρμάκων) εισάγεται δειλά με ένδειξη IIa.
• 2024: Χρειάστηκε να περάσουν 12 ολόκληρα χρόνια για να αναβαθμιστεί η κατάλυση ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ένδειξη I στα Guidelines της ESC (2024) [1]. Η ιστορική αυτή αλλαγή βασίστηκε σε 6 τυχαιοποιημένες μελέτες (3 με RF και 3 με Cryo). Καθοριστικό ρόλο έπαιξαν οι μελέτες με το κρύο μπαλόνι (Cryoballoon), καθώς απέδειξαν ότι μια εύκολη, επαναλήψιμη και εφαρμόσιμη τεχνική, λιγότερο εξαρτώμενη από τον χειριστή, εξασφάλιζε καλύτερα αποτελέσματα στη διατηρησιμότητα της απομόνωσης.

Αυτή η ιστορική αναδρομή αποδεικνύει πώς μια τεχνολογική εξέλιξη μπορεί να αλλάξει ριζικά τη θεραπευτική προσέγγιση. Με τον ίδιο ακριβώς τρόπο, η κοσμογονική αλλαγή που επιφέρει το PFA τα τελευταία 3 χρόνια προμηνύει ότι η μέθοδος έχει τη δυναμική να μεταμορφώσει εκ νέου τη θεραπευτική της κολπικής μαρμαρυγής, δημιουργώντας επιπλέον ενδείξεις με στιβαρή στοιχειοθέτηση μέσα από τις νέες μεγάλες κλινικές μελέτες.

Βιοφυσική & Ιστολογική Εκλεκτικότητα της Ηλεκτροπόρωσης
Η PFA βασίζεται στην εφαρμογή ενός βραχύτατου, ισχυρού ηλεκτρικού παλμού (διάρκειας μsec έως msec). Επειδή η παραγωγή θερμότητας είναι ανάλογη του χρόνου εφαρμογής, η PFA δεν προκαλεί αύξηση της θερμοκρασίας. Ο μηχανισμός δράσης της είναι η ηλεκτροδιάτρηση (electroporation) της κυτταρικής μεμβράνης, η οποία οδηγεί σε απόπτωση.

Το τεράστιο κλινικό της πλεονέκτημα είναι η ιστική εκλεκτικότητα (tissue selectivity). Σύμφωνα με την εξίσωση του Schwan, το όριο ευαισθησίας στην ηλεκτροπόρωση εξαρτάται από τη διάμετρο του κυττάρου. Τα κολπικά καρδιομυοκύτταρα (διάμετρος 10–15 μm) έχουν χαμηλότερο ενεργειακό όριο σε σχέση με τα λεία μυϊκά κύτταρα του οισοφάγου (3–8 μm) ή τους νευράξονες (2 μm). Έτσι, επιτυγχάνεται αποτελεσματική μυοκαρδιακή κατάλυση χωρίς παράπλευρες βλάβες.

Κλινική Αποτελεσματικότητα: Από την ADVENT στη Μελέτη SINGLE SHOT CHAMPION
Τα πρώτα κλινικά αποτελέσματα της PFA έδειξαν ένα εξαιρετικό ποσοστό επιτυχίας ~70% στο έτος:

• ADVENT Trial [2]: Η πρώτη εγκριτική, τυχαιοποιημένη μελέτη non-inferiority έδειξε ισοδύναμη αποτελεσματικότητα (~73.3%) μεταξύ PFA (Farapulse) και θερμικών πηγών (RF/Cryo). Ωστόσο, η μελέτη αυτή «αδίκησε» ελαφρώς το PFA, καθώς οι επεμβατικοί δεν είχαν προηγούμενη εμπειρία στη μέθοδο, σε αντίθεση με τις θερμικές τεχνολογίες.
• SINGLE SHOT CHAMPION Trial (2025)[3]: Η πρόσφατη αυτή μελέτη συνέκρινε άμεσα τους "one-shot" καθετήρες (Cryoballoon vs. FARApulse) σε παροξυσμική ΚΜ. Τα αποτελέσματα αποτέλεσαν ευχάριστη έκπληξη, καθώς ανέδειξαν ξεκάθαρη υπεροχή του FARApulse στην αποτελεσματικότητα (62.9% έναντι 49.3% ελευθερία από αρρυθμίες). Παράλληλα, η PFA πέτυχε μικρότερη διάρκεια επέμβασης, συντομότερο χρόνο παραμονής στον αριστερό κόλπο (LA dwell time) και χαμηλότερη δόση ακτινοσκόπησης. Η διαφορά αυτή αποδίδεται στο ότι το FARApulse δημιουργεί μεγαλύτερες και πιο συνεχείς βλάβες (μικρότερη απόσταση μεταξύ τους).

Το Ζητούμενο της Μονιμότητας των Βλαβών (Lesion Durability)
Η επανασύνδεση των πνευμονικών φλεβών (PV reconnection) αποτελούσε πάντα την αχίλλειο πτέρνα των θερμικών μεθόδων. Σε επαναληπτικές επεμβάσεις (redo), τα ποσοστά μόνιμα απομονωμένων φλεβών είναι απογοητευτικά: μόλις 19% στη μελέτη FIRE AND ICE και 9.6% στη CIRCA-DOSE, με τη συνολική διατηρησιμότητα των φλεβών να μην ξεπερνά το 50%.

Στη μελέτη MANIFEST-REDO (2025)[4], η οποία αξιολόγησε ασθενείς που επέστρεψαν στο εργαστήριο μετά από αρχικό PFA, το 45% των ασθενών είχε και τις 4 πνευμονικές φλέβες durably απομονωμένες. Το γεγονός ότι μια νέα μέθοδος, εφαρμοζόμενη από μη έμπειρους ακόμη χειριστές, επιτυγχάνει διπλάσια ποσοστά μόνιμης απομόνωσης σε σχέση με τις παλιές μεθόδους (που εκτελούνταν από έμπειρους χειριστές), αποδεικνύει την ανωτερότητα του PFA. Επιπλέον, η ενσωμάτωση προ-διαδικαστικής ή διεγχειρητικής απεικόνισης (3D mapping, EnSite X, FARAVIEW) αύξησε τη διατηρησιμότητα των φλεβών στο 47% και του οπισθίου τοιχώματος στο 50%.

Σε αυτό το πλαίσιο, τα συστήματα βελτιώνονται συνεχώς ώστε να παρέχουν αξιόπιστους indicators για την αποτελεσματικότητα και τη διατήρηση των βλαβών, προσφέροντας στον ηλεκτροφυσιολόγο άμεση ανατροφοδότηση για την ποιότητα του ablation.

Εμμένουσα Κολπική Μαρμαρυγή (Persistent AF): Προς Αλλαγή των Ενδείξεων
Σήμερα, η κατάλυση ως πρώτη επιλογή στην εμμένουσα ΚΜ παραμένει σε χαμηλό βαθμό σύστασης (IIb) στα τρέχοντα Guidelines λόγω της ιστορικής έλλειψης μεγάλων τυχαιοποιημένων δεδομένων. Ωστόσο, η δημοσιευμένη πλέον στο New England Journal of Medicine μελέτη AVANTGUARD [5] έρχεται να ανατρέψει τα δεδομένα και να ανοίξει τον δρόμο για την αναβάθμιση της ένδειξης

Η AVANTGUARD συνέκρινε τη στρατηγική πρώτης γραμμής (first-line) με PFA (σύστημα Farapulse για ταυτόχρονη PVI και απομόνωση οπισθίου τοιχώματος – PWI) έναντι της κλασικής αντιαρρυθμικής φαρμακευτικής αγωγής (AAD) σε ασθενείς με πρωτοδιάγνωστη επίμονη ΚΜ. Με τη χρήση εμφυτεύσιμων monitors (ICM) για συνεχή καταγραφή του αρρυθμικού φορτίου, τα αποτελέσματα στους 12 μήνες έδειξαν σαφή υπεροχή στην αποτελεσματικότητα. Η κλινική επιτυχία (freedom from recurrence/ablation/AAD) ανήλθε σε 56.0% στην ομάδα του PFA έναντι μόλις 30.1% στην ομάδα των φαρμάκων (Hazard Ratio: 0.46, p<0.001), μειώνοντας τον σχετικό κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας κατά 54%.

Στο ίδιο πλαίσιο, η τυχαιοποιημένη μελέτη SPHERE PER-AF [6] προσφέρει ένα σημαντικό τεχνολογικό πλεονέκτημα, συγκρίνοντας το σύστημα Διπλής Ενέργειας (Sphere-9 με πλατφόρμα Affera) με το μέχρι πρότινος gold-standard της κλασικής ραδιοσυχνότητας: τη συμβατική κατάλυση RF με αισθητήρα δύναμης επαφής (καθετήρας Thermacool SmartTouch SF με σύστημα CARTO). Η μελέτη αυτή ανέδειξε μια ξεκάθαρη τάση για βελτίωση του κλινικού αποτελέσματος (73.5% treatment success στην ομάδα του Sphere-9 έναντι 65.2% στην ομάδα ελέγχου του Thermacool, log-rank P=0.064), αποδεικνύοντας ότι μπορούμε να πετυχαίνουμε τους επεμβατικούς μας στόχους πολύ καλύτερα, με αποτελεσματικότερο τρόπο και σε αισθητά μικρότερο χρόνο επέμβασης:

Αυτές οι εξελίξεις καθιστούν πλέον περιττές τις σύνθετες και επικίνδυνες τεχνικές του παρελθόντος. Η κατάλυση με αλκοόλη στη φλέβα του Marshall ή το υβριδικό χειρουργικό ablation (CONVERGE trial [7]) αναμένεται να υποβαθμιστούν άμεσα στις επόμενες οδηγίες, καθώς η ενδοκαρδιακή PFA και τα συστήματα διπλής ενέργειας προσφέρουν πλέον μια απλή, ασφαλή και ανώτερη εναλλακτική λύση.

Προφίλ Ασφάλειας και Διαχείριση Επιπλοκών
Ενώ με τις παλαιότερες θερμικές μεθόδους καταγραφόταν ένα σημαντικό ποσοστό σοβαρών, μη ελεγχόμενων επιπλοκών (π.χ. κολπο-οισοφαγικό συρίγγιο, καθυστερημένος επιπωματισμός λόγω φλεγμονής), η PFA αλλάζει το τοπίο.

Στη μελέτη MANIFEST-17K [8] σε 17.642 ασθενείς, οι επιπλοκές που οφείλονται στην ίδια την παλμική ενέργεια ήταν σχεδόν μηδενικές (0% οισοφαγικά συμβάματα, 0% μόνιμη παράλυση φρενικού, 0% στένωση πνευμονικών φλεβών). Οι ελάχιστες σοβαρές επιπλοκές (π.χ. επιπωματισμός 0.36%, stroke 0.12%) αφορούν αποκλειστικά τους μηχανικούς χειρισμούς των καθετήρων στον αριστερό κόλπο, γεγονός που σημαίνει ότι είναι πλέον πλήρως ελεγχόμενες από τον επεμβατικό.

Το Μέλλον: Ολοκληρωμένα Συστήματα, Ανταγωνισμός και Μείωση Κόστους
Για την καθολική επικράτηση της μεθόδου, οι εταιρείες αναπτύσσουν πλέον ολοκληρωμένα οικοσυστήματα που περιλαμβάνουν:

• Τρισδιάστατη χαρτογράφηση υψηλής ευκρίνειας (HD mapping).
• Καθετήρες μίας στόχευσης (single-shot) για εξοικονόμηση πολύτιμου χρόνου στο εργαστήριο.
• Καθετήρες μεγάλου αποτυπώματος για αποτελεσματικές γραμμικές βλαβές, αλλά και συμβατικούς καθετήρες για εντοπισμένες συμπληρωματικές βλάβες.
• Υβριδικά συστήματα ταυτόχρονης χορήγησης RF και PFA.

Αν και το κόστος παραμένει προς το παρόν υψηλό, ο έντονος ανταγωνισμός μεταξύ πολλών κατασκευαστών –κάτι που δεν είδαμε σε μονοπωλιακές τεχνολογίες όπως οι leadless βηματοδότες ή το S-ICD– εγγυάται τη σταδιακή πτώση των τιμών. Αυτό θα επιτρέψει την ευρεία εφαρμογή της μεθόδου σε πιο σύνθετες και ευάλωτες ομάδες ασθενών (υπερήλικες, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρές συννοσηρότητες). Η συσσώρευση αυτής της κλινικής εμπειρίας θα οδηγήσει στην ταχύτατη αναβάθμιση των Guidelines, αλλάζοντας ριζικά και οριστικά τη συνολική διαχείριση της κολπικής μαρμαρυγής.

Βιβλιογραφία

1. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM, De Potter TJR, Dwight J, Guasti L, Hanke T, Jaarsma T, Lettino M, Løchen ML, Lumbers RT, Maesen B, Mølgaard I, Rosano GMC, Sanders P, Schnabel RB, Suwalski P, Svennberg E, Tamargo J, Tica O, Traykov V, Tzeis S, Kotecha D; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3314-3414. doi: 10.1093/eurheartj/ehae176. Erratum in: Eur Heart J. 2025 Nov 3;46(41):4349. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf306. PMID: 39210723.
2. Reddy VY, Gerstenfeld EP, Natale A, Whang W, Cuoco FA, Patel C, Mountantonakis SE, Gibson DN, Harding JD, Ellis CR, Ellenbogen KA, DeLurgio DB, Osorio J, Achyutha AB, Schneider CW, Mugglin AS, Albrecht EM, Stein KM, Lehmann JW, Mansour M; ADVENT Investigators. Pulsed Field or Conventional Thermal Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1660-1671. doi: 10.1056/NEJMoa2307291. Epub 2023 Aug 27. PMID: 37634148.
3. Reichlin T, Kueffer T, Badertscher P, Jüni P, Knecht S, Thalmann G, Kozhuharov N, Krisai P, Jufer C, Maurhofer J, Heg D, Pereira TV, Mahfoud F, Servatius H, Tanner H, Kühne M, Roten L, Sticherling C; SINGLE SHOT CHAMPION Investigators. Pulsed Field or Cryoballoon Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Apr 17;392(15):1497-1507. doi: 10.1056/NEJMoa2502280. Epub 2025 Mar 31. PMID: 40162734.
4. Scherr D, Turagam MK, Maury P, Blaauw Y, van der Voort P, Neuzil P, Reichlin T, Metzner A, Vijgen J, Kautzner J, Boveda S, Anic A, Hansen J, Manninger M, Sommer P, Anselme F, Willems S, Deneke T, Tilz R, Steven D, Wakili R, Jais P, Funasako M, Arentz T, Rollin A, Mulder BA, Ouss A, Petru J, Kueffer T, Lemoine MD, Koopman P, Peichl P, Adelino R, Jurisic Z, Ruwald M, Eberl AS, Sohns C, Savoure A, Nentwich K, Gunawardene M, Heeger CH, Sultan A, Bohnen JE, Kupusovic J, Derval N, Lehrmann H, Ekanem E, Reddy VY. Repeat procedures after pulsed field ablation for atrial fibrillation: MANIFEST-REDO study. Europace. 2025 Aug 4;27(8):euaf012. doi: 10.1093/europace/euaf012. PMID: 39824172; PMCID: PMC12344414.
5. Wazni OM, Chun KRJ, Nair DG, Anic A, Duytschaever M, Chrispin J, Amin A, Ajijola OA, Gibson DN, Mansour M, Piccini JP, Natale A, Badin A, Osca J, Dukes J, Bhalla K, Hussein A, Senn T, Weiner S, Sood N, Dello Russo A, Sadhu A, Meyers J, Trulock K, Tam MTK, DeLurgio DB, Champagne J, Iacopino S, Kwan B, Albrecht EM, McCammon S, Garlitski AC, Sutton BS, Stein KM, Andrade JG; AVANT GUARD Study Investigators. Pulsed Field Ablation as Initial Therapy for Persistent Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2026 Jun 25;394(24):2407-2418. doi: 10.1056/NEJMoa2600929. Epub 2026 Apr 25. PMID: 42041224.
6. Anter E, Mansour M, Nair DG, Sharma D, Taigen TL, Neuzil P, Kiehl EL, Kautzner J, Osorio J, Mountantonakis S, Natale A, Hummel JD, Amin AK, Siddiqui UR, Harlev D, Hultz P, Liu S, Onal B, Tarakji KG, Reddy VY; SPHERE PER-AF Investigators. Dual-energy lattice-tip ablation system for persistent atrial fibrillation: a randomized trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2303-2310. doi: 10.1038/s41591-024-03022-6. Epub 2024 May 17. PMID: 38760584; PMCID: PMC11333282.
7. DeLurgio DB, Crossen KJ, Gill J, Blauth C, Oza SR, Magnano AR, Mostovych MA, Halkos ME, Tschopp DR, Kerendi F, Taigen TL, Shults CC, Shah MH, Rajendra AB, Osorio J, Silver JS, Hook BG, Gilligan DM, Calkins H. Hybrid Convergent Procedure for the Treatment of Persistent and Long-Standing Persistent Atrial Fibrillation: Results of CONVERGE Clinical Trial. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Dec;13(12):e009288. doi: 10.1161/CIRCEP.120.009288. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33185144.
8. Ekanem E, Neuzil P, Reichlin T, Kautzner J, van der Voort P, Jais P, Chierchia GB, Bulava A, Blaauw Y, Skala T, Fiala M, Duytschaever M, Szeplaki G, Schmidt B, Massoullie G, Neven K, Thomas O, Vijgen J, Gandjbakhch E, Scherr D, Johannessen A, Keane D, Boveda S, Maury P, García-Bolao I, Anic A, Hansen PS, Raczka F, Lepillier A, Guyomar Y, Gupta D, Van Opstal J, Defaye P, Sticherling C, Sommer P, Kucera P, Osca J, Tabrizi F, Roux A, Gramlich M, Bianchi S, Adragão P, Solimene F, Tondo C, Russo AD, Schreieck J, Luik A, Rana O, Frommeyer G, Anselme F, Kreis I, Rosso R, Metzner A, Geller L, Baldinger SH, Ferrero A, Willems S, Goette A, Mellor G, Mathew S, Szumowski L, Tilz R, Iacopino S, Jacobsen PK, George A, Osmancik P, Spitzer S, Balasubramaniam R, Parwani AS, Deneke T, Glowniak A, Rossillo A, Pürerfellner H, Duncker D, Reil P, Arentz T, Steven D, Olalla JJ, de Jong JSSG, Wakili R, Abbey S, Timo G, Asso A, Wong T, Pierre B, Ewertsen NC, Bergau L, Lozano-Granero C, Rivero M, Breitenstein A, Inkovaara J, Fareh S, Latcu DG, Linz D, Müller P, Ramos-Maqueda J, Beiert T, Themistoclakis S, Meininghaus DG, Stix G, Tzeis S, Baran J, Almroth H, Munoz DR, de Sousa J, Efremidis M, Balsam P, Petru J, Küffer T, Peichl P, Dekker L, Della Rocca DG, Moravec O, Funasako M, Knecht S, Jauvert G, Chun J, Eschalier R, Füting A, Zhao A, Koopman P, Laredo M, Manninger M, Hansen J, O’Hare D, Rollin A, Jurisic Z, Fink T, Chaumont C, Rillig A, Gunawerdene M, Martin C, Kirstein B, Nentwich K, Lehrmann H, Sultan A, Bohnen J, Turagam MK, Reddy VY. Safety of pulsed field ablation in more than 17,000 patients with atrial fibrillation in the MANIFEST-17K study. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2020-2029. doi: 10.1038/s41591-024-03114-3. Epub 2024 Jul 8. PMID: 38977913; PMCID: PMC11271404.